ÉTUDE MO41552 

Critères d’inclusion :

Les patients doivent répondre aux critères suivants pour être inclus dans l’étude :

• Formulaire de consentement éclairé signé.

• Être âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.

• Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de CBNPC avancé ou récurrent (stade IIIB/C, non éligible à un traitement radical) ou métastatique (stade IV) avec preuve documentée d’un réarrangement du gène ROS1.

• Pas de traitement antérieur par un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de ROS1, une chimiothérapie ou un autre traitement systémique pour CBNPC avancé ou récurrent (stade IIIB/C, non éligible à un traitement radical) ou métastatique (stade IV).

• Une radiothérapie antérieure est autorisée si plus de 14 jours se sont écoulés entre la fin du traitement et la randomisation. Les patients ayant reçu une irradiation cérébrale doivent avoir terminé la radiothérapie du cerveau entier au moins 14 jours avant et/ou la radiochirurgie stéréotaxique au moins 7 jours avant le début du traitement par entrectinib.

• Maladie systémique mesurable selon les critères RECIST v1.1.

• Espérance de vie d’au moins 12 semaines.

• Indice de performance ECOG de 0, 1 ou 2.

• Fonction hématologique adéquate.

• Fonction rénale adéquate, définit comme Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) d’au moins 45 mL/min/1,73 m2 calculé au moyen de la formule MDRD.

• Fonction hépatique adéquate.

• Récupération des effets d’une éventuelle chirurgie majeure ou d’un traumatisme important au moins 28 jours avant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.

• Aptitude à respecter le protocole de l’étude, selon le jugement de l’investigateur.

• Capacité à avaler entrectinib et crizotinib intacts sans mâcher, écraser ou ouvrir les gélules.

• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une contraception, et accord de s’abstenir du don d’ovocytes.

• Pour les hommes : acceptation de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des méthodes contraceptives et acceptation de ne pas faire de dons de sperme.

Les patients qui répondront à l’un des critères suivants ne seront pas inclus dans l’étude :

• Participation actuelle à un autre essais clinique thérapeutique.

• Traitement antérieur par un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de ROS1, une chimiothérapie ou un autre traitement systémique pour CBNPC avancé ou récurrent (stade IIIB/C, non éligible à un traitement radical) ou métastatique (stade IV).

• Toxicités de grade 3 ou plus selon la NCI-CTCAE v5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event, version 5.0) ues à un traitement antérieur quel qu’il soit (à l’exception d’une alopécie, d’une fatigue, de nausées et d’un manque d’appétit), qui ne se sont pas améliorées et qui sont strictement considérées comme interférant avec le médicament actuel à l’étude.

• Antécédent récent (au cours des 3 derniers mois) d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou fraction d’éjection ≤ 50 % observée au cours de la sélection pour l’étude.

• Antécédent d’allongement de l’intervalle corrigé QTc (p. ex., démonstration répétée d’un intervalle QTcF par la Formule de Fridericia> 450 ms sur des ECG enregistrés à au moins 24 heures d’intervalle).

• Antécédents de facteurs supplémentaires de risque de torsades de pointes (par exemple, antécédents familiaux de syndrome du QT long).

• Neuropathie sensitive périphérique de grade ≥ 2.

• Pneumopathie interstitielle connue, fibrose interstitielle ou antécédent de pneumopathie induite par les inhibiteurs de tyrosine kinase.

Remarque : Les affections pulmonaires radiques ne sont pas incluses dans ce critère de non-inclusion.

• Antécédent de cancer au cours des 3 dernières années (autre qu’un carcinome basocellulaire de la peau traité dans un but curatif, un cancer gastro-intestinal [GI] précoce traité par résection endoscopique, un carcinome in situ du col utérin ou tout cancer guéri considéré comme n’ayant pas d’impact sur la survie sans progression (PFS) et la survie générale (OS) pour le CBNPC actuel).

• Récupération incomplète de toute chirurgie avant le début du traitement à l’étude susceptible d’interférer avec la détermination de la sécurité d’emploi ou de l’efficacité.

• Maladie GI active (p. ex., maladie de Crohn, rectocolite hémorragique ou syndrome de l’intestin court) ou autre syndrome de malabsorption qui aurait un certain impact sur l’absorption des médicaments.

• Antécédent de pneumopathie d’origine médicamenteuse.

• Toute affection (au cours des 3 derniers mois) susceptible d’interférer avec la détermination de la sécurité d’emploi ou de l’efficacité des traitements à l’étude (p. ex., infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien/artériel périphérique, accident cérébrovasculaire ou accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, bradycardie symptomatique ou arythmies non contrôlées nécessitant un traitement médicamenteux).

• Infections actives connues susceptibles d’interférer avec l’évaluation de la sécurité d’emploi ou de l’efficacité des traitements à l’étude (bactériennes, fongiques ou virales), à l’exception des infections par le VIH, le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC).

• Antécédent d’hypersensibilité à l’un des excipients inclus dans les formulations d’entrectinib et/ou de crizotinib.

• Femme enceinte ou allaitante, ou ayant l’intention de débuter une grossesse pendant l’étude ou dans les 3 mois suivant la dernière dose d’entrectinib ou de crizotinib.

• Toute maladie ou condition concomitante cliniquement significative qui pourrait interférer, ou pour laquelle le traitement pourrait interférer, avec la conduite de l’étude ou l’absorption de médicaments oraux ou qui, selon l’avis de l’investigateur principal, serait susceptible de faire courir un risque inacceptable au patient participant à cette étude.

• Toute situation psychologique, familiale, sociologique ou géographique entravant potentiellement le respect des exigences du protocole de l’étude et/ou des procédures de suivi ; ces situations doivent être discutées avec le patient avant l’entrée dans l’étude.