ETUDE IFCT 2103 DIAL

• Consentement éclairé, écrit et signé :

• CBNPC métastatique confirmé histologiquement (stade IV selon la 8^ème classification TNM, UICC 2015). Une preuve cytologique est autorisée si un cytobloc a été préparé.

• Expression de PD-L1 d’après évaluation locale par le centre investigateur.

• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 ou 1.

• Perte de poids < 10% dans les 3 mois précédant l’entrée dans l’étude.

• Pas de traitement anticancéreux systémique antérieur (incluant les inhibiteurs d’EGFR et d’ALK) donné comme première ligne de traitement de la maladie avancée ou métastatique.

• Age≥ 18 ans et <75 ans.

• Espérance de vie > 3 mois.

• Maladie mesurable par scanner ou IRM en suivant les critères RECIST 1.1. 10.

• L’investigateur doit confirmer avant inclusion que du matériel tumoral suffisant est disponible pour le patient. La biopsie de la tumeur doit être exploitable pour l’analyse moléculaire.

• Fonctions biologiques adéquates :

– Clairance de la créatinine ≥45 mL/min (Cockroft ou MDRD ou CKD-epi);

– neutrophiles ≥1500/mm3 ; plaquettes ≥100 000/mm3 ; Hémoglobine ≥9g/dL ;

– ASAT et ALAT<3x LNS, bilirubine totale <LNS (les patients présentant des métastases hépatiques ou un syndrome de Gilbert doivent avoir ASAT et ALAT ≤5xLNS et bilirubine totale ≤2xLNS).

• Les femmes aptes à procréer et sexuellement actives doivent utiliser une méthode de contraception efficace dans les 28 jours précédant la première dose et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de traitement. Les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) avant le début du traitement à l’étude.

• Pour les patients masculins sexuellement actifs avec une femme apte à procréer, une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant la dernière dose.

• Le patient doit être couvert par un régime national d’assurance maladie.

• Cancer à petites cellules ou tumeur avec une histologie mixte incluant une composante à petites cellules. L’histologie sarcomatoïde est autorisée. Les cancers neuroendocrines à grandes cellules présentant des caractéristiques moléculaires de cancer du poumon à petites cellules (c’est-à-dire une perte de Rb associée à une mutation de TP53) ne seront pas éligibles. Les autres sous-types de cancer neuroendocrine à grandes cellules, c’est-à-dire présentant des caractéristiques d’adénocarcinome (mutations de STK11 ou de K-Ras) seront éligibles.  En cas de doute, merci de contacter le sponsor.

• Mutation activatrice de l’EGFR connue (délétion LREA dans l’exon 19, mutationL858R ou L861X dans l’exon 21, mutation G719A/S dans l’exon 18 ou insertion de l’exon 20) ou insertion dans l’exon 20 d’HER2 (mutation sur ADN tumoral circulant ou sur tissu).*Réarrangement connu des gènes ALK, ROS1, Ret, NTRK, NRG1 évalué par immunohistochimie, FISH ou séquençage NGS (ADN ou ARN) par le laboratoire local de génétique et/ou de pathologie.

• Antécédent de cancer ou cancer actif dans les 3 ans (à l’exception du cancer du col in situ ou du cancer basocellulaire de la peau, traité ou non). Les patients présentant un antécédent d’adénocarcinome de la prostate dans les 3 dernières années peuvent être inclus en cas de cancer de la prostate localisé de bon pronostic selon la classification d’Amico (≤ T2a et score de Gleason ≤ 6 et PSA ≤10 ng/mL) et s’ils ont été traités de façon curative (chirurgie ou radiothérapie, sans chimiothérapie).

• Syndrome Cave Supérieur persistant après pose de stent.

• Radiothérapie nécessaire au début du traitement à l’exception de la radiothérapie palliative osseuse sur une métastase douloureuse ou compressive en respectant un délai d’une semaine entre la fin de la radiothérapie et le début du traitement.

• Métastase cérébrale symptomatique non traitée (sans radiothérapie cérébrale in toto ou stéréotaxique préalable ou sans résection chirurgicale). Un délai d’au moins 2 semaines entre la fin de la radiothérapie et le début du traitement d’immunothérapie devra être respecté. Les métastases cérébrales asymptomatiques ne nécessitant pas de corticothérapie à une dose supérieure à

10 mg/jour de prednisone ou équivalent ou d’injection de mannitol, sont autorisées.

• Antécédent d’immunodéficience primaire, de transplantation d’organe nécessitant un traitement immunosuppresseur, tout traitement immunosuppresseur dans les 28 jours précédant la randomisation ou antécédent de toxicité sévère (grade 3-4) à médiation immunitaire liée à un autre traitement d’immunothérapie.

• Traitement systémique par corticothérapie avec une dose supérieure à 10 mg par jour de prednisone ou équivalent dans les 14 jours précédant le traitement d’immunothérapie. Les corticoïdes inhalés, nasaux ou topiques sont autorisés.

• Antécédent de maladie auto-immune active incluant mais non limité à polyarthrite rhumatoïde, myasthénie, hépatite autoimmune, lupus systémique, granulomatose de Wegener, thrombose vasculaire associé à un syndrome desantiphospholipides, syndrome de Sjögren associé à une pneumopathie interstitielle, syndrome de Guillain-Barr é récent, sclérose en plaque, vasculariteou glomérulonéphrite. Les patients présentant un diabète de type I ou une hypothyroïdie ou une maladie cutanée autoimmune (vitiligo, psoriasis, alopécie) ou une polyarthrite rhumatoïde bénigne ne nécessitant aucun traitement Immunosuppesseur, ou d’un syndrome sicca bénin (Sjögren) sans pneumopathie interstitielle, ou d’antécédents de syndrome de Guillain-Barré, totalement réversible et sans séquelle, sans traitement immunosuppresseur systémique au cours des 20 dernières années, peuvent être inclus.

• Maladie inflammatoire de l’intestin (maladie de Crohn, recto-colite hémorragique, maladie cœliaque) ou autre maladie intestinale chronique provoquant des diarrhées non contrôlées.

• Infection active non contrôlée incluant la tuberculose, les hépatites B et C aigue connues selon les tests sérologiques. Les patients présentant des séquelles sérologiques d’hépatites virales guéries peuvent être inclus. Une tuberculose pulmonaire primaire ancienne dans la jeunesse ne constitue pas une contre-indication. Les antécédents de tuberculose ne constituent pas une contre-indication à condition que le patient ait été traité pendant au moins 6 mois par un traitement antibiotique antituberculeux.

• Infection VIH connue.

• Vaccin vivant atténué reçu dans les 30 derniers jours.

• Traitement antérieur par un anticorps anti-PD-1, un anti-PD-L1 ou anti-CTLA4.

• Traitement antérieur du cancer du poumon par chimiothérapie. Néanmoins, si un patient a un adénocarcinome pulmonaire, un traitement antérieur par cisplatine pour un autre type de cancer avec histologie épidermoïde (tête et cou, vessie) peut être autorisé à condition que le promoteur accepte et que les tests sanguins soient normaux (voir ci-dessus).

• Affection générale grave telle qu’insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, arythmie cardiaque non contrôlée, maladie cardiaque ischémique non contrôlée (angine instable, antécédent d’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois), antécédent d’accident vasculaire cérébrale dans les 6 derniers mois. Les patients présentant des antécédents cardiaques significatifs, même si contrôlés, doivent avoir une FEVG > 50%.

• Maladie interstitielle pulmonaire modérée ou sévère pré-existante évaluée par le scanner diagnostic.

• Incapacité à respecter les procédures de l’étude et de suivi pour des raisons familiale, sociale, géographique ou psychologique.

• Femme enceinte ou allaitante.

• Patients privés de liberté par décision judiciaire ou administrative.

• Patients faisant l’objet d’une protection légale ou incapable d’exprimer son consentement.